研发负责人的困惑研发新药还是生物类似药

2018-07-31 11:23

  研制新药仍是生物相似药?研制生物相似药能否完结流程简化?更高技能要求、更高本钱的生物相似药研制能否带来高商场报答?这些都让研制担任人们感到苍茫。
  
  2014年10月末,许多生物制药企业的研制担任人拿到了CFDA刚刚发布的《生物相似药研制与点评技能辅导准则(征求定见稿)》(以下简称“《定见稿》”),他们却并没有料想中的振奋。
  
  研制新药仍是生物相似药?按《定见稿》研制生物相似药能否完结流程简化?更高技能要求、更高本钱的生物相似药研制能否带来高商场报答?这些都让研制担任人们感到苍茫。
  
  能简化生物相似药申报?
  
  近年来,生物药在医药商场所占比重越来越大,2013年全球10大热销药物中7个为生物制剂,而且包办了前三甲。其间,多种生物药专利行将到期。年出售额110亿美元的阿达木单抗2016年在美国专利到期,2018年在欧洲到期;年出售额75亿美元的利妥昔单抗2018年在美国专利到期,2015年在欧洲到期;年出售额67亿美元的贝伐单抗2019年在美国专利到期,2018年在欧洲到期;年出售额65亿美元的曲妥珠单抗2019年在美国专利到期,2014年在欧洲到期。据evaluatePharm猜测,全球生物相似药商场2020年将超越200亿美元,比较2010年的2.23亿美元,10年间可望完结90倍的添加。这些利好要素招引国内许多药企投入生物相似药研制。
  
  国内的生物相似药一向依照新药申报,不要求与原研药进行“头仇人”比较,但需求进行完好的Ⅰ~Ⅲ期临床实验。关于生物制药企业而言,从开端申签到产品获批,常常耗时长。所以,企业寄希望于《定见稿》的出台能简化生物相似药的研制申报流程。
  
  《定见稿》中规则:“对前期研讨成果证明候选药与参照药之间无差异或差异很小,且临床药理学比对实验研讨成果能够猜测其临床结尾的相似性时,则可用于评判临床相似性。”
  
  一位业界专家剖析,若依照生物相似药途径申报,确保药学和临床前期与原研药满足相似,临床能够只进行生物等效性实验,不用进行Ⅲ期临床,因为Ⅲ期临床耗时相对较长,若省免这一部分,准则上能够加速生物相似药获批。
  
  上海复宏汉霖公司(以下简称“复宏汉霖”)CSO姜伟东也表明,假如临床遵从生物相似药的途径,其在研产品能够省减一些过程。例如,假如免疫原性与药学的比对实验有满足相似的数据,重复给药的毒性实验能够减免。一些产品能够不做临床Ⅱ期,临床Ⅲ期也会有部分乃至悉数的减免。这会缩短全体研制的时刻,也会下降本钱。
  
  由此能够看出,前期能否使产品与原研药满足“相似”对全体的流程影响严重。但对企业而言,“相似”并不简单到达。
  
  有多年药物研制经历的中科院生物物理所研讨员梁伟指出,“生物相似药开发的难度并不比原研药低。因为生物药分子量大、结构杂乱,拷贝过程中可变性十分大。以抗体为例,需判别的目标包含氨基酸序列、糖基化润饰位点、结合长度等,即便氨基酸序列相同,假如多糖润饰、表达体系或培育条件有很小的改动,终究出来的成果也可能千差万别。”
  
  企业要确保生物相似药本身的安全性、有效性,又要与原研药高度相似,有必要具有专业的团队,能够完结出产工艺研讨,建立起质量控制体系等。这对企业出产技能水平缓各项目标的查验办法提出很高的要求。世界上,生物相似药研制多集中于技能实力和资金雄厚的跨国药企以及拷贝药巨子。
  
  事实上,专家遍及认同,药企按《定见稿》要求研制生物相似药,工作量不会削减,乃至有可能添加。复宏汉霖的达观,或许来自其2010年开端研制生物相似药时,就比较接近于《定见稿》的要求规范,其CEO刘世高坦言《定见稿》出台不会带来太大的工作压力,若临床简化就会带来利好成果。可是关于国内更多研制生物相似药的企业而言,申报生物相似药,前期全面的相似性比较就会带来工作量的大幅攀升,临床能否减免还需考量详细履行,批阅能否加速就有待商讨。
  
  除了面临技能壁垒,最让企业感到困惑的是“怎样才算相似”?
  
  与生物相似药研制的杂乱相对,《定见稿》的规则较为归纳,只着重全程相似,关于相似的详细判别规范没有清晰的规则。
  
  而在生物相似药开展较为老练的国家,在归纳的攻略之外,有配套的、详细的细则。如欧洲药品管理局自2005年发布首个生物相似药攻略后,又先后颁布超越13个辅导文件,包含对可比性、非临床研讨的详细要求,以及粒细胞集落刺激因子、胰岛素、促红细胞生成素、人生长激素、小分子肝素、重组人干扰素α、促卵泡素、重组人干扰素β、单克隆抗体这9个细分范畴的辅导准则。
  
  尽管《定见稿》大体脱胎于世界先进攻略,但在细则和可施行性上有显着短缺。这让批阅部分也面临极大检测。
  
  怎么依据攻略准则一步步做到位?”这是恒瑞医药临床研制中心首席医学官申华琼最大的疑问。她指出,生物相似药的相似性技能鉴定十分难,各目标在独自点评时需求很强的专业性,而生物相似药的相似性需求归纳比较,技能的要求会更高。FDA有很强壮的组织,每一项都有专业的技能人员来进行鉴定,即便如此,现在美国也没有生物相似药上市。而我国没有满足的技能鉴定力气,这可能成为限制生物相似药批阅的一个重要要素。
  
  在上海爱科百发生物医药技能有限公司CEO邬征看来,“CDE比较保存,关于生物相似药的批阅可能会倾向于更慎重,很可能要求企业进行完好的临床药效实验,供给更多数据,这与按新药申报没有不同,还多了相似性断定这一道程序。这种状况下,企业可能就会更情愿按新药来申报而不是生物相似药。”
  
  生物制品对质量要求很高,《定见稿》跟世界先进攻略相较,在一些细节上还有距离,比方要求参比药为原研药,但又表述“不能通过商业途径在国内取得的,能够考虑其他适宜的途径”,这就有可能给企业留下寻租空间;而在后期监管上也存在较大距离,这些都会影响生物相似药的质量,有待进一步的完善。
  
  大热单抗更难研制现在,生物相似药批阅开展最快的为欧洲。自2006年欧洲药品管理局同意首个生物相似药山德士的重组人生长激素Omnitrope开端,已有21个药物获批。依照生物相似药批阅按部就班的准则,获批的产品主要为分子量较小、拷贝杂乱度相对低的生长激素、促红细胞生成素、集落刺激因子等,直到2013年才首度同意拷贝要求较高的单抗类药物韩国Celltrion和美国Hospira联合研制的Inflectra。
  
  尽管单抗药物获批较难,但对企业仍然具有很强的招引力。因为单抗类药物可用于靶向医治,效果显着,多集中于肿瘤和本身免疫类疾病等需求旺盛的医治范畴,且在2013年全球前10位热销药物中,单抗占有5席,贡献了400亿美元的出售额。据麦肯锡公司估量,现在在开发的生物相似药中,40%是单克隆抗体。辉瑞、安进、默克雪兰诺、勃林格殷格翰等跨国药企和山德士、迈兰、梯瓦等抢先的拷贝药企业均进入该范畴。
  
  与国外比较,国内的单抗商场还处于开展的初期阶段。1986年,美国同意了首个单抗类药物,而国内首个单抗药物获批于2005年。现在,单抗商场只占国内生物制品总商场的2%,癌症医治范畴的5%。国内上市的17种单抗产品,10种为进口,7种为国内自主出产,抗体药物商场70%~75%的比例被进口产品占有。
  
  但在研制方面,与世界相似,国内企业在研的生物相似药大多集中于全球出售额前6位的单抗产品。复宏汉霖4个在研的单抗药物分别为利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐单抗、阿达木单抗,华兰生物也在研制这4个单抗种类,中信国健研制的曲妥珠单抗正请求出产批件,而丽珠集团包含阿达木单抗、贝伐单抗在内共有7个单抗产品在研。
  
  未来,在单抗商场上的竞赛可能是国内生物制药企业需求忧虑的问题之一,不过,在那之前,他们还需求面临单抗药物的研制难题。
  
  单抗类生物药分子量大,结构更为杂乱,有必要在哺乳动物细胞中表达,存在许多 翻译后润饰,尤其是糖基化润饰,对其结构和功用影响很大。出产出高质量的单抗产品是对国内企业研制实力的检测。现在国内只要7家企业取得相关批文。杂乱性也使得单抗产品研制时刻较长,中信国健的曲妥珠单抗是在研产品中开展较快的,其2004年就取得临床批件,但至今仍然没有获批上市。
  
  国内现在上市的单抗产品都以新药申报,其间中信国健医治类风湿的益赛普和百泰生物医治鼻咽癌的泰欣生是开展较好者。益赛普2013年出售额已迫临5亿元,它与恩利(依那西普)靶点和效果相似,2005年上市时,恩利还没有进入国内,因为竞赛者较少,价格只要原研产品的1/3,所以能很快占有商场。不过,益赛普的成功很难拷贝。
  
  益赛普进行临床实验的时分,没有与原研药作比照,只与一般的抗风湿药物比照。有研讨显现,与恩利比较,益赛普聚合体增多4.5 倍、含许多蛋白质碎片和根底亚型物质、低分子蛋白浓度高且生物学效能下降25%。这种不同可能影响其与恩利的竞赛。恩利2010年在国内同意上市,2011年商场添加率已高于益赛普。
  
  企业想要拷贝相似的药物时,若不与原研药进行全面的比照,数据不完好的状况下,临床说服力可能不如原研产品。若与原研药做全面的比照,技能的要求更高、本钱将大大添加、周期也可能延伸。
  
  生物相似药还需面临原研药的竞赛。因为研制投入大,周期长,生物相似药价格一般在原研产品的70%~80%,并不像化药拷贝药能降到原研产品的20%~30%。价格差异不大的状况下,许多医师和患者出于安全性和效果的考虑,会慎重挑选生物相似药。
  
  别的,在国内,可能呈现同一生物拷贝药品,不同途径申报。一位业界剖析师表明,这种状况在投标的时分,是天公地道,仍是各有专门的法规,现在还没有清晰。若有省份考虑药品以什么样的身份上市的话,则可能依照质量层次分组,以新药申报可能在较高的质量层次。但整体来看,不管以哪种方法申报,产品终究的定价不同不会很大。生物相似药研制工作量更大,本钱更高,若无价格优势,恐怕很难调动起企业的积极性。