导致ALS和FTD细胞自主式兴奋毒性的新机制

2018-08-18 09:25

  神经科学杂志在线宣布了题为《C9orf72双肽重复序列导致果蝇谷氨酸能神经元选择性退化和细胞自主性兴奋毒性》的论文。这项研讨报导了ALS/FTD致病基因C9orf72的六碱基重复序列变异在突触功用调控和神经兴奋性毒性中的重要机制,能够协助知道此基因变异在ALS和FTD发病中的效果。这项作业是由中国科学院神经科学研讨所、神经科学国家重点实验室博士许望超在研讨员徐进指导下完结的。
  
  ALS(肌萎缩脊髓侧束硬化症)是个进程敏捷、损害严峻的运动神经元疾病。近期的研讨标明ALS和第二大宗族遗传性认知障碍——前额颞叶发呆(FTD)在遗传学和临床上有相关。部分患者一起表现出ALS和FTD的症状,而单个基因的骤变也会导致这两种疾病。最常见的形成宗族性ALS和FTD的要素是在9号染色体ORF72位点基因(C9orf72)中的一个不同寻常的(GGGGCC)n六碱基重复序列变异。但是,这个变异导致ALS和FTD的分子机理并不清晰。
  
  此项研讨中,许望超和徐进用果蝇作为形式生物,经过运用强壮的遗传学东西对C9orf72六碱基重复序列的首要产品——双肽重复序列蛋白的神经毒性机理进行了研讨,并意外地发现富含精氨酸的GR或PR双肽重复序列蛋白能够导致果蝇中谷氨酸能神经元的特异退化。这个选择性神经退化机制随同胞外谷氨酸和胞内钙离子浓度的添加以及突触结构的增生。而按捺谷氨酸能神经元中谷氨酸的开释或阻止其细胞膜上的NMDA受体能够有效地缓解GR/PR的神经毒性,然后提示这是一个新的谷氨酸能依靠的、细胞自主式的神经退化机制。
  
  该机制和之前报导的ALS中触及胶质细胞和运动神经元的非细胞自主型毒性机制彻底不同,并且能够一起适用于解说为什么C9orf72产品会导致ALS和FTD。一起,这项研讨也为NMDA受体按捺剂用于医治C9-相关的ALS和FTD供给了理论依据。
  
  此项作业遭到国家自然科学基金委和科技部的赞助。